Biologija stanice: Održavanje mitohondrijske otpornosti

Biologija stanice: Održavanje mitohondrijske otpornosti
Biologija stanice: Održavanje mitohondrijske otpornosti
Anonim

Mitohondriji se ne mogu samostalno nositi sa stresom i umjesto toga moraju pozvati stanicu u pomoć. Molekularni genetičari na Ludwig-Maximilians-Universitaet (LMU) u Münchenu identificirali su dugo traženi signalni put koji omogućuje organelima da to učine.

Mitohondrije su membranom ograničene unutarstanične organele koje opskrbljuju energijom potrebnu za pogon biokemijskih operacija potrebnih za staničnu funkciju i opstanak. Energija se dobiva u obliku spoja nazvanog ATP, koji se može hidrolizirati specifičnim enzimima za pokretanje kemijskih reakcija. Kada su mitohondriji podvrgnuti stresu - na primjer, zbog nakupljanja pogrešno namotanih proteina - njihove funkcionalne sposobnosti su smanjene. Degradacija mitohondrijske funkcije može imati ozbiljne posljedice za zahvaćene stanice, a potencijalno i za cijeli organizam. Kako bi aktivirali zaštitne mjere, mitohondriji moraju prenijeti signal opasnosti u okolni citosol. U radu koji se pojavljuje u vodećem znanstvenom časopisu Nature, istraživači predvođeni profesorom Lucasom Jaeom iz LMU Gene Centra sada izvještavaju da su okarakterizirali neuhvatljiv signalni put koji pokreće odgovor na mitohondrijski stres u ljudskim stanicama. Mitohondrijska disfunkcija je u korijenu mnogih ozbiljnih poremećaja, a funkcionalno propadanje ovih organela smatra se glavnom komponentom procesa starenja. Nova otkrića stoga su od velike važnosti u potrazi za novim terapijskim pristupima liječenju bolesti povezanih sa starenjem.

Iako mitohondriji zadržavaju mali skup gena potrebnih za njihovu primarnu ulogu generatora energije, oni nisu u stanju autonomno riješiti stres. Umjesto toga, oni moraju upozoriti stanicu na hitan razvoj slanjem specifičnog signala u citosol. Taj signal zatim pokreće mehanizme koji ili raspršuju izvor stresa ili aktiviraju programiranu staničnu smrt nakon što razina stresa prijeđe određeni prag. Značajne studije crva nematode Caenorhabditis elegans razjasnile su kako ovaj organizam prati stanje svojih mitohondrija. Međutim, rezultati pokazuju da se način djelovanja u crva razlikuje od onog u ljudi. Ljudske stanice reagiraju na mitohondrijski stres - i razne druge uvrede - izazivanjem prilično nespecifične reakcije poznate kao Integrirani odgovor na stres (ISR) u citosolu. "Signalni put koji prenosi mitohondrijski stres na stanicu izmicao je identifikaciji kroz klasične biokemijske pristupe više od 20 godina", kaže Jae. "Zato smo odlučili koristiti genetsku strategiju za rješavanje problema."

Budući da normalni ljudski genomi sadrže po dvije kopije gotovo svakog gena, Jae i njegovi kolege koristili su 'haploidne' stanice, u kojima su geni prisutni u samo jednoj kopiji. To je omogućilo istraživačima da nasumično uvedu milijune nokaut mutacija u genomu koje ne bi bile nadoknađene prisutnošću druge kopije gena. Zatim su podvrgnute rezultirajuće mutantne stanice mitohondrijskom stresu i oporavili mutante koji su reagirali aberantno. "Ovaj nepristrani postupak probira u cijelom genomu otkrio je dva ključna mitohondrijska čimbenika koja su bitna za sposobnost mitohondrija da aktiviraju stanični odgovor na stres. Jedan od njih je enzim OMA1, koji može cijepati ciljne proteine, a drugi je jedva proučavan protein nazvan DELE1", objašnjava Jae.

Kada su mitohondriji izloženi stresu, OMA1 se aktivira i inducira cijepanje DELE1 proteina u kraći fragment. Taj se fragment zatim redistribuira u citosol, gdje se veže na drugi enzim nazvan HRI, koji zauzvrat pokreće ISR. "Do sada se vjerovalo da je HRI prvenstveno potreban za stvaranje crvenih krvnih stanica", kaže Jae."Naša studija je sada pokazala da ga također može aktivirati DELE1 u kontekstu mitohondrijske perturbacije."

Prema autorima, ova otkrića mogu otvoriti nove mogućnosti za terapijsku regulaciju staničnog odgovora na stres. To bi moglo biti relevantno za stanja koja su povezana s kvarom mitohondrija - uključujući oslabljujuće neurodegenerativne poremećaje povezane sa dobi, kao što je Parkinsonova bolest. Nedavno su razvijeni lijekovi koji mogu globalno ugasiti ISR. Iako nisu prilagođeni specifičnoj vrsti stresa koji izaziva ISR, pokazalo se da takvi spojevi imaju pozitivne učinke na kogniciju i učenje kod miševa. Međutim, nespecifična inhibicija ISR također može imati neželjene učinke, budući da ISR, na primjer, također posreduje u antivirusnoj zaštiti tijekom infekcije. "U alternativnom scenariju, stanični odgovor na mitohondrijski stres mogao bi se selektivno modulirati manipuliranjem čimbenicima koje smo sada identificirali", kaže Jae.

Popularna tema